环孢素,也称环孢素A,是一种大环内酯类免疫抑制剂。20世纪80年代初首次用于临床,其后广泛应用于器官移植后排斥反应和自身免疫性疾病的防治。

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近年来多项研究表明,环孢素在产科及生殖领域,尤其是复发性流产与反复种植失败的治疗中疗效显著;同时,该药对子痫前期及妊娠期再生障碍性贫血患者也具有一定疗效。
滋养细胞是母胎免疫微环境形成的重要细胞,其分泌的细胞因子IL-10等能诱导母胎免疫耐受,这些决定了滋养细胞的数量和侵袭功能在妊娠维持中的重要作用。
在治疗反复性流产过程中,环孢素不但具有较强的抑制免疫排斥,在母胎界面调节Th1/Th2细胞因子的平衡和有利于Th2型偏移,在较低剂量下还具备促进滋养细胞生物学功能的作用。因此,环孢素是用于治疗反复性自然流产的较为理想的保胎药物。
一项研究将60例复发性流产患者分为2组,观察组口服环孢素(50mg,每8h 1次)和地屈孕酮(10mg,每8h 1次),对照组口服地屈孕酮(10mg,每8h 1次),均连续服用30~40d,自确定妊娠即尽早口服。
观察人绒毛膜促性腺激素(hCG)、孕酮(P)和雌二醇(E₂)的变化。
研究发现,观察组妊娠早期hCG、E₂水平明显高于对照组,且观察组保胎成功率达90%,对照组为66.67%,差异有统计学意义(P<0.05)。
研究表明,环孢素通过提高滋养细胞的增殖和侵袭力来提高复发性流产的保胎成功率。
反复种植失败是指不孕症女性经历多个体外受精(IVF)周期,并且累计移植多枚优质胚胎仍未能成功获得临床妊娠,其发生率占辅助生殖技术(ART)的10%。
环孢素对机体共刺激分子表达进行调节,能够有效降低胎儿对于母体的免疫攻击,并且能够抑制干扰素-γ及肿瘤坏死因子-α的分泌,上调外周CD4+ CD25+T细胞,促进体外滋养细胞生长和侵袭等,不仅能够有效抑制免疫活性细胞,还能够有效调节生物学功能,提高胚胎着床率,改善妊娠结局。
一项研究回顾性分析接受环孢素治疗(治疗组)的94个周期和未接受环孢素治疗(对照组)的188个周期的不明原因反复种植失败患者资料。
研究显示,治疗组胚胎种植率(53.39%vs.38.43%)、临床妊娠率(58.51%vs.45.74%)、活产率(45.74%vs.33.51%)明显高于对照组,两组间差异均有统计学意义。
两组流产率、异位妊娠率、早产率、双胎率、产科并发症率、新生儿并发症率差异均无统计学意义,且均未观察到出生缺陷。
由此可见,环孢素显著提高了不明原因反复种植失败患者再次胚胎移植的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率,且不增加产科和儿科并发症的风险。
研究表明,子痫前期高危人群存在免疫损伤、炎性反应等情况,出现白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和γ-干扰素(IFN-γ)升高的现象。
环孢素可与机体内的环孢亲和素结合蛋白生成复合物,进而抑制丝氨酸-酪氨酸磷酸酶的合成,促进T淋巴细胞因子的合成,进而抑制T细胞介导的细胞免疫应答反应,发挥免疫抑制作用。
此外,环孢素还可抑制B淋巴细胞、巨噬细胞与刺激分子的表达,选择性作用于T淋巴细胞,抑制IL-6、TNF-α、IFN-γ的生成及其受体表达,进而减轻炎性细胞因子的产生与聚集。
环孢素作为多功能免疫抑制剂,不仅可调节机体血管内皮因子生成,还可诱导母胎免疫耐受,环孢素通过调节机体线粒体功能、氧化应激反应对机体滋养细胞增殖、凋亡产生影响;还可通过调控基质金属蛋白酶等促进滋养细胞的增殖、侵袭、迁移,维持胎盘形成及正常妊娠,进而改善妊娠结局。
一项研究选取60例子痫前期高危孕妇,随机数表法分为对照组(30例)接受常规孕期指导,观察组(30例)在对照组基础上服用环孢素。
比较治疗前后两组炎性因子指标,统计子痫前期的发生、母婴不良结局及药物安全性等情况。
研究结果显示:两组IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均降低,且观察组降幅大于对照组(P<0.05)。
观察组子痫前期的发生率(6.7%)、新生儿不良结局发生率(6.7%)均低于对照组(20.0%,26.7%)(P<0.05),两组均未出现严重不良反应。
因此,对子痫前期高危人群应用环孢素可有效改善炎性因子水平,降低子痫前期发生率,改善妊娠结局,且安全性良好。
研究表明,环孢素用于治疗再生障碍性贫血能使患者的血液指标得到明显改善,使免疫细胞恢复正常,抑制造血干细胞活性。
此外,使用环孢素治疗后患者产后出血、低体重儿、早产及新生儿窒息发生率均降低,说明环孢素治疗可有效改善妊娠结局。
分析认为,是因为妊娠期合并再生障碍性贫血会有血液生理稀释使贫血加重,导致其血红蛋白及红细胞减少。
而环孢素做为一种强效免疫抑制剂,能调节T细胞亚群比例,促进肾脏促红细胞生成,最终改善其妊娠结局。

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英国血液学标准化委员会(BCSH)制定的《再生障碍性贫血诊断和管理指南》指出,对于在妊娠期间病情进展或复发的再生障碍性贫血患者,可选择口服环孢素,推荐剂量为5mg/(kg·d),将患者血药浓度维持于150~250ng/mL时可达到最佳治疗效果。
环孢素的主要药物不良反应为肾功能损害,其他常见药物不良反应包括消化道症状、牙龈增生、皮肤色素沉着、肌肉震颤、多毛症、肝功能损害等。
在妊娠期,环孢素还会增加发生高血压病、糖尿病、胎膜早破、早产及低出生体重儿等妊娠并发症的风险。
因此,妊娠期用药需实施以下药物不良反应监测措施:
①每日检测血压、体重1次
②每2~4周检测肝、肾功能,以及血糖、尿常规、环孢素血药浓度1次
③每月进行超声检查1次,以了解胎儿生长、发育情况
④孕龄为28孕周后,每2周进行胎儿监测1次,以评估胎儿健康状况。
但多项研究表明,治疗剂量的环孢素不会增加出生缺陷风险,对胎儿并无明显致畸作用 ,新生儿出生后随访亦未发现生长、发育、器官及免疫功能异常。

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